2020年1月23日，新型冠狀病毒侵襲下的武漢封城，所有人員、車(chē)輛一律暫停出入這座長(zhǎng)江上游的樞紐城市。此后，多個(gè)省市陸續(xù)啟動(dòng)公共衛(wèi)生事件I級(jí)應(yīng)急響應(yīng)。據(jù)中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心（Chinese Clinical Trial Registry, ChiCTR）官方網(wǎng)站記載，自1月23日至2月15日，全國(guó)有116個(gè)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，共涉及湖北省內(nèi)外的超過(guò)50家醫(yī)療機(jī)構(gòu)。

這些臨床試驗(yàn)涉及的藥物或療法，既有西藥，也有中藥。比如西藥方面，有已經(jīng)上市的抗瘧老藥氯喹，也有流感藥物阿比多爾，還有抗艾藥物利托那韋等研究。傳統(tǒng)中醫(yī)方面，有雙黃連口服液、痰熱清注射液、熱毒寧注射液、金銀花湯劑，也有太極拳輔助康復(fù)。細(xì)胞療法方面，有臍血干細(xì)胞、宮血干細(xì)胞和臍血NK細(xì)胞治療。哪些藥物和療法將成為治療手段？哪些將因無(wú)效被淘汰？哪些可能引發(fā)爭(zhēng)議？

本文嘗試用圖表形式全面解析這些數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)的背后，或許藏著我們等待已久的疫情拐點(diǎn)。

2020年1月23日至2月15日ChiCTR注冊(cè)臨床試驗(yàn)數(shù)量

從拉出的臨床試驗(yàn)啟動(dòng)時(shí)間線，我們可以清晰看到，進(jìn)入2月以來(lái)，各大醫(yī)療機(jī)構(gòu)啟動(dòng)臨床試驗(yàn)的速度較1月顯著加快，截至2月15日，2月每天都有至少2項(xiàng)臨床試驗(yàn)完成注冊(cè)。在本文所及的最后一個(gè)工作日，臨床試驗(yàn)注冊(cè)數(shù)量達(dá)到峰值18項(xiàng)。

研究者單位所在省市對(duì)比 

全部116項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，研究者單位屬于湖北省內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的臨床試驗(yàn)共38項(xiàng)，剩余78項(xiàng)臨床試驗(yàn)則由包括廣東省、浙江省、四川省等在內(nèi)的24個(gè)省市轄區(qū)內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)牽頭。 

非湖北臨床試驗(yàn)數(shù)量TOP5省市

除湖北省外，廣東省（19項(xiàng)）、浙江省（16項(xiàng)）、四川（11項(xiàng)）、北京市（7項(xiàng)）和重慶市（7項(xiàng)）是國(guó)內(nèi)開(kāi)展新冠肺炎相關(guān)臨床試驗(yàn)數(shù)量最多的省市。

臨床試驗(yàn)數(shù)量TOP3醫(yī)療機(jī)構(gòu) 

如果將分析視角進(jìn)一步細(xì)化到開(kāi)展臨床試驗(yàn)的具體單位，我們可以發(fā)現(xiàn)，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院和四川大學(xué)華西醫(yī)院分別以8項(xiàng)、7項(xiàng)和5項(xiàng)臨床試驗(yàn)位列前三。

研究類(lèi)型對(duì)比

以研究類(lèi)型做區(qū)分，過(guò)去24天全國(guó)注冊(cè)的臨床試驗(yàn)中超七成為干預(yù)性研究。其中，全部116項(xiàng)臨床試驗(yàn)中的其他類(lèi)型包括成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院-新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情下社區(qū)人群中醫(yī)藥技術(shù)防控方案，及浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院開(kāi)展的新型冠狀病毒(COVID-19)肺炎患者外周血中免疫組庫(kù)（TCR&BCR）評(píng)估和免疫治療的研究。

ChiCTR官方網(wǎng)站對(duì)臨床試驗(yàn)對(duì)應(yīng)的干預(yù)性研究和觀察性研究做了定義。其中，干預(yù)性臨床試驗(yàn)是指任何治療研究中采用隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)的研究，預(yù)先將受試者或受試人群隨機(jī)分配至接受一種或多種醫(yī)療干預(yù)（如預(yù)防保健、藥物、外科治療、行為療法等），以評(píng)價(jià)醫(yī)療措施對(duì)健康結(jié)局的影響，具體包括預(yù)試驗(yàn)、正式的試驗(yàn)、上市前或上市后藥物或醫(yī)療設(shè)備的臨床試驗(yàn)；觀察性研究是指治療研究中采用非隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)的試驗(yàn)，包括單病例研究、連續(xù)病例研究、隊(duì)列研究或非隨機(jī)對(duì)照研究。

根據(jù)WHO規(guī)定，全球范圍內(nèi)在人體上或取自人體的標(biāo)本包括組織、血液、體液、毛發(fā)、細(xì)胞等進(jìn)行的研究，包括病因研究、預(yù)后研究、診斷試驗(yàn)、流行病學(xué)研究等，無(wú)論采用什么設(shè)計(jì)方案均應(yīng)注冊(cè)。 

不同治療方案選擇對(duì)比

用藥方案對(duì)比

此外，在全部116項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，有70項(xiàng)為西醫(yī)，40項(xiàng)試驗(yàn)涉及中醫(yī)，還有6項(xiàng)為細(xì)胞療法。以用藥方案的類(lèi)型做區(qū)分，除9項(xiàng)臨床試驗(yàn)采用了聯(lián)合用藥方案外，其他均為單獨(dú)用藥。由于篇幅所限，本文不對(duì)70項(xiàng)西醫(yī)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目具體羅列。

在全部9項(xiàng)聯(lián)合用藥臨床試驗(yàn)中，洛匹那韋/利托那韋出現(xiàn)頻率最高，在6項(xiàng)臨床試驗(yàn)中都有涉及，聯(lián)合用藥的對(duì)象包括干擾素-α2b、恩曲他濱（FTC）/丙酚替諾福韋（TAF）、胸腺肽a1、重組細(xì)胞因子基因衍生蛋白注射液、氯喹及阿比多爾。 

洛匹那韋是蛋白酶抑制劑類(lèi)的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥，雅培公司曾開(kāi)發(fā)過(guò)洛匹那韋與另一種蛋白酶抑制劑利托那韋的復(fù)方制劑，其組成為1個(gè)單位劑量的洛匹那韋和1/4劑量的利托那韋。該制劑2000年被FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，2007年獲批在中國(guó)上市，商品名為克力芝（Kaletra），臨床上主要用于治療艾滋病。 

在國(guó)家衛(wèi)健委針對(duì)新冠疫情組織撰寫(xiě)第5版《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行）》中，“抗病毒治療”部分提及可試用洛匹那韋/利托那韋。不過(guò)，據(jù)中山大學(xué)第五醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)報(bào)告，前期使用發(fā)現(xiàn)使用洛匹那韋/利托那韋治療的患者，收效甚微，5天內(nèi)咽拭子核酸陰轉(zhuǎn)率僅20%（3/15）。

我們注意到，中醫(yī)藥在抗擊新冠肺炎的嘗試中多次被提及。涉及的中醫(yī)藥概念包括痰熱清、連花清瘟膠囊、肺康復(fù)、太極拳、固表解毒靈、熱毒寧注射液、雙黃連口服液、金葉敗毒顆粒、喜炎平、八寶丹等，應(yīng)用領(lǐng)域包括輕重癥治療、康復(fù)、心理干預(yù)、預(yù)防及流行病學(xué)研究等。

2月15日上午，在國(guó)新辦舉行的新聞發(fā)布會(huì)上，國(guó)家衛(wèi)生健康委副主任、湖北省委常委王賀勝介紹說(shuō)，目前已經(jīng)派出了3支國(guó)家中醫(yī)醫(yī)療隊(duì)，并且組織全國(guó)的中醫(yī)藥系統(tǒng)共同向湖北派出醫(yī)療隊(duì)員，湖北省一半以上的確診病例都使用了中醫(yī)藥治療。王賀勝指出，“我們通過(guò)統(tǒng)籌中西醫(yī)的資源，協(xié)同攻關(guān)、優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，努力提高治愈率，最大程度降低病死率，切實(shí)維護(hù)人民群眾的生命安全和身體健康。”這也對(duì)中醫(yī)藥應(yīng)用于抗擊疫情給予了官方肯定。

中醫(yī)臨床試驗(yàn)

中西醫(yī)結(jié)合臨床試驗(yàn)

在所有開(kāi)展中醫(yī)藥相關(guān)臨床試驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬新華醫(yī)院/湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院開(kāi)展了4項(xiàng)涉及中醫(yī)藥概念的臨床試驗(yàn)，為注冊(cè)庫(kù)中開(kāi)展這類(lèi)臨床試驗(yàn)最多的醫(yī)療機(jī)構(gòu)。其中，湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬新華醫(yī)院/湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院在2項(xiàng)試驗(yàn)中將肺康復(fù)、太極拳用于新冠患者康復(fù)。

動(dòng)脈網(wǎng)檢索ChiCTR官方網(wǎng)站發(fā)現(xiàn)，這2項(xiàng)注冊(cè)于2月2日的臨床試驗(yàn)均計(jì)劃入組試驗(yàn)組和對(duì)照組各50名患者。不過(guò)，截至發(fā)稿，上述臨床試驗(yàn)尚未開(kāi)始征募研究對(duì)象。同時(shí)，我們注意到，前述2項(xiàng)臨床試驗(yàn)均由湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，但倫理委員會(huì)批件附件無(wú)法下載。

實(shí)際上，由于目前正處于新冠肺炎疫情爆發(fā)時(shí)期，臨床試驗(yàn)確實(shí)面臨特殊挑戰(zhàn)。例如，在眼下相對(duì)無(wú)序的狀態(tài)中，臨床試驗(yàn)開(kāi)展面臨要建立臨床試驗(yàn)所需的基礎(chǔ)設(shè)施、培訓(xùn)研究人員及獲取足夠病例等難題。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院生命倫理學(xué)研究中心執(zhí)行主任、特聘教授翟曉梅在此前接受采訪時(shí)曾表示，現(xiàn)階段開(kāi)展臨床試驗(yàn)的研究團(tuán)隊(duì)更重要的是平衡好患者治療的緊迫需要與研究的需要。

此外，值得注意的是，目前已經(jīng)有6項(xiàng)基于細(xì)胞療法的新冠肺炎治療方案注冊(cè)了臨床試驗(yàn)，涉及干細(xì)胞、核細(xì)胞、NK細(xì)胞等。其中，涉及間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)共計(jì)3項(xiàng)，襄陽(yáng)市第一人民醫(yī)院、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院和廣州瑞鉑茵公司牽頭開(kāi)展了上述臨床試驗(yàn)。

細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)

間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC, mesenchymalstem cells)是干細(xì)胞家族的重要成員，來(lái)源于發(fā)育早期的中胚層，屬于多能干細(xì)胞。MSC在體內(nèi)或體外特定的誘導(dǎo)條件下，可分化為脂肪、骨、軟骨、肌肉、肌腱、韌帶、神經(jīng)、肝、心肌、內(nèi)皮等多種組織細(xì)胞，連續(xù)傳代培養(yǎng)和冷凍保存后仍具有多向分化潛能，可作為理想的種子細(xì)胞用于衰老和病變引起的組織器官損傷修復(fù)。2012年，Osirs公司申報(bào)MSC作為藥品上市得到加拿大FDA的批準(zhǔn)，這也是間充質(zhì)干細(xì)胞在全球獲得的首個(gè)藥品批件。

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)已經(jīng)有5款應(yīng)用間充質(zhì)干細(xì)胞技術(shù)的新藥申請(qǐng)經(jīng)過(guò)默示進(jìn)入臨床試驗(yàn)。不過(guò)，動(dòng)脈網(wǎng)對(duì)話干細(xì)胞行業(yè)從業(yè)者及投資人后認(rèn)為，目前干細(xì)胞新藥研發(fā)在全球范圍內(nèi)都尚屬成熟度較低的前沿技術(shù)，其產(chǎn)業(yè)化落地的過(guò)程仍有很長(zhǎng)的道路。對(duì)于ChiCTR注冊(cè)的細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)，尤其是涉及干細(xì)胞技術(shù)的臨床試驗(yàn)，我們將持續(xù)關(guān)注其后續(xù)數(shù)據(jù)公布情況。

通常，經(jīng)歷細(xì)菌或病毒性感染而幸存的患者，體內(nèi)已經(jīng)對(duì)特異的病原體產(chǎn)生體液免疫，血液中通常含有高滴度的特異性抗體，而輸注恢復(fù)期血制品（convalescent blood products，CBP) 的患者可因此獲得被動(dòng)免疫，中和（neutralise）特異性病原體，最終清除血液循環(huán)中的病原體。

被動(dòng)免疫是指機(jī)體被動(dòng)接受抗體、致敏淋巴細(xì)胞或其產(chǎn)物所獲得的特異性免疫能力，是血漿治療原理下人工免疫的一種類(lèi)型。2月13日，武漢金銀潭醫(yī)院院長(zhǎng)張定宇在新聞發(fā)布會(huì)上表示，新冠肺炎康復(fù)患者體內(nèi)有大量的中和抗體對(duì)抗病毒，恢復(fù)期血漿治療獲得廣泛關(guān)注。

我們檢索ChiCTR官方網(wǎng)站發(fā)現(xiàn)，由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院輸血研究所申請(qǐng)的“采集恢復(fù)期血漿治療重癥新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)患者的研究”已經(jīng)于2月12日完成預(yù)注冊(cè)。按計(jì)劃，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)從2月14日即開(kāi)始納入?yún)⒃囌摺?/p>

據(jù)介紹，該臨床試驗(yàn)采用多中心、隨機(jī)、平行對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)。治療組和對(duì)照組各納入150名受試者，試驗(yàn)分別在華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院、湖北省武漢市紅十字會(huì)醫(yī)院和武漢血液中心完成。

根據(jù)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，治療組達(dá)到重度感染的患者除常規(guī)抗病毒外，聯(lián)合靜脈注入抗體滴度高于1:80的恢復(fù)期血漿，若患者符合入組標(biāo)準(zhǔn)，一旦入組，宜盡早輸注，每次輸注開(kāi)始和結(jié)束時(shí)，均應(yīng)記錄血漿輸注的日期和時(shí)間（24小時(shí)制）；對(duì)照組患者采用常規(guī)的抗病毒方案治療。

此外，該臨床試驗(yàn)測(cè)量時(shí)間點(diǎn)為參試者入組28天，臨床改善定義為患者入院狀態(tài)的6分等級(jí)量表評(píng)分降低2分或者出院。其中，6分等級(jí)量表包括：6分（死亡）、 5分（住院接受ECMO和/或機(jī)械通氣）、4分（住院接受無(wú)創(chuàng)通氣和/或高流量氧療）、 3分（住院接受氧療（但不需要高流量或無(wú)創(chuàng)通氣）、 2分（住院不需要接受氧療）、1分（出院）。

原則上，全球所有臨床試驗(yàn)均應(yīng)首先在公開(kāi)平臺(tái)上完成注冊(cè)，因?yàn)閃HO將臨床試驗(yàn)的注冊(cè)行為視為一種科學(xué)、倫理和道德責(zé)任和義務(wù)。

2000年，《赫爾辛基宣言》第6版、第16條和第27條提出：所有臨床研究設(shè)計(jì)都應(yīng)公開(kāi)可獲得，同時(shí)提出不論陽(yáng)性或陰性的所有研究結(jié)果均應(yīng)公開(kāi)發(fā)表，這是需要研究者和醫(yī)學(xué)期刊編輯者們共同遵守的道德責(zé)任和人文義務(wù)。此后，2004年由6名具有國(guó)際知名度的臨床試驗(yàn)專(zhuān)家共同起草、修訂和發(fā)表了臨床試驗(yàn)注冊(cè)的宣言，即著名的《渥太華宣言》，80多名國(guó)際臨床學(xué)家、雜志編輯和研究人員共同簽署了該項(xiàng)聲明。《渥太華宣言》要求，任何臨床試驗(yàn)的研究方案及隨后的試驗(yàn)結(jié)果都應(yīng)當(dāng)進(jìn)行注冊(cè)，并使公眾能夠獲取。

2005年8月，WHO ICTRP 的秘書(shū)組成立。次年5月，WHO 正式啟動(dòng)建立 ICTRP，并于 2007年5月 建成，ICTRP建成標(biāo)志著按照全球統(tǒng)一規(guī)范對(duì)臨床試驗(yàn)進(jìn)行注冊(cè)并頒發(fā)統(tǒng)一識(shí)別號(hào)的臨床試驗(yàn)注冊(cè)制度正式在全球建立并運(yùn)行，ICTRP由一站式檢索入口和注冊(cè)網(wǎng)絡(luò)兩部分組成。

具體而言，ICTRP不是臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心，臨床試驗(yàn)注冊(cè)的申請(qǐng)人需在招募第1個(gè)受試者之前將詳細(xì)信息直接提交給WHO注冊(cè)網(wǎng)絡(luò)中的任何一個(gè)一級(jí)注冊(cè)管理機(jī)構(gòu)或國(guó)際醫(yī)學(xué)雜志編輯委員會(huì)（ICMJE）認(rèn)可批準(zhǔn)的注冊(cè)管理機(jī)構(gòu)，一級(jí)注冊(cè)機(jī)構(gòu)再直接向WHO ICTRP中央數(shù)據(jù)庫(kù)提交資料。

目前為止，符合ICMJE標(biāo)準(zhǔn)的一級(jí)注冊(cè)機(jī)構(gòu)在全球范圍內(nèi)共16個(gè)，包括本文提及的ChiCTR，及我們熟悉的美國(guó)中心（Clinical Trails.gov）及歐洲中心（EU-CRT）。新冠疫情期間備受關(guān)注的瑞德西韋（Remdesivir）新增適應(yīng)癥的國(guó)內(nèi)Ⅲ期臨床試驗(yàn)即是在Clinical Trails.gov注冊(cè)。

仔細(xì)閱讀ChiCTR提供的臨床試驗(yàn)資料，我們可以看到國(guó)內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)在應(yīng)對(duì)新冠疫情的戰(zhàn)斗中不懈的努力，他們沖鋒在抗擊疫情第一線的同時(shí)，火速上馬的臨床試驗(yàn)數(shù)量持續(xù)創(chuàng)下新記錄。誠(chéng)然，科學(xué)的試驗(yàn)并不必然總是成功，火線開(kāi)展的臨床試驗(yàn)中或有些項(xiàng)目稍欠全面考量而被證明無(wú)意義，但我們更愿意相信，正是有了這一路披荊斬棘，我們才有機(jī)會(huì)抵達(dá)疫情的拐點(diǎn)。

另外，根據(jù)2月16日央視新聞報(bào)道。在國(guó)家法律政策允許下，經(jīng)征得患者家屬同意，16日凌晨3時(shí)許，全國(guó)第1例新冠肺炎逝世患者遺體解剖工作在武漢金銀潭醫(yī)院完成，并成功拿到新冠肺炎病理。下午18點(diǎn)45分，全國(guó)第2例新冠肺炎逝世患者的遺體解剖工作也在金銀潭醫(yī)院順利完成，這兩具解剖病理目前已被送檢。由解剖獲得的新冠肺炎病理，對(duì)于探索新冠肺炎患者臨床的病理改變，疾病機(jī)制等有重大幫助，并能從根本上尋找新冠肺炎的致病性、致死性，給未來(lái)臨床治療危重癥患者提供依據(jù)。

 來(lái)源︰動(dòng)脈網(wǎng) 作者：王世薇